Արդյո՞ք պիրետրոիդ-ֆիպրոնիլ անկողնային ցանցերի արդյունավետությունը կնվազի պիրետրոիդ-պիպերոնիլ-բութանոլ (PBO) անկողնային ցանցերի հետ համատեղ օգտագործելիս։

Պիրետրոիդ-դիմացկուն մոծակների կողմից փոխանցվող մալարիայի դեմ պայքարը բարելավելու համար էնդեմիկ երկրներում գովազդվում են պիրետրոիդ-կլոֆենպիր (CFP) և պիպերոնիլ բուտօքսիդ (PBO) պարունակող անկողնային ցանցեր: CFP-ն պրոինսեկտիցիդ է, որը պահանջում է ակտիվացում մոծակի ցիտոքրոմ P450 մոնոօքսիգենազի (P450) միջոցով, և PBO-ն բարձրացնում է պիրետրոիդների արդյունավետությունը՝ ճնշելով այդ ֆերմենտների ազդեցությունը պիրետրոիդ-դիմացկուն մոծակների մոտ: Այսպիսով, P450-ի արգելակումը PBO-ի կողմից կարող է նվազեցնել պիրետրոիդ-CFP ցանցերի արդյունավետությունը, երբ դրանք օգտագործվում են նույն տանը, ինչ պիրետրոիդ-PBO ցանցերը:
Երկու փորձարարական փորձարկումներ են անցկացվել խցիկում՝ պիրետրոիդ-CFP ITN-ի (Interceptor® G2, PermaNet® Dual) երկու տարբեր տեսակների՝ առանձին և պիրետրոիդ-PBO ITN-ի (DuraNet® Plus, PermaNet® 3.0) հետ համատեղ գնահատման համար: Պիրեթրոիդային դիմադրություն. վեկտորային պոպուլյացիաներ հարավային Բենինում: Երկու ուսումնասիրություններում էլ բոլոր ցանցերի տեսակները փորձարկվել են մեկ և կրկնակի ցանցերով բուժումներում: Կատարվել են նաև կենսափորձարկումներ՝ խրճիթում վեկտորային պոպուլյացիաների դեղորայքային դիմադրությունը գնահատելու և CFP-ի ու PBO-ի փոխազդեցությունն ուսումնասիրելու համար:
Վեկտորների պոպուլյացիան զգայուն էր CFP-ի նկատմամբ, բայց ցուցաբերում էր պիրետրոիդների նկատմամբ բարձր դիմադրողականություն, սակայն այս դիմադրողականությունը հաղթահարվեց PBO-ի նախնական ազդեցության միջոցով: Վեկտորների մահացությունը զգալիորեն նվազել էր պիրետրոիդ-CFP ցանցերի և պիրետրոիդ-PBO ցանցերի համադրություն օգտագործող խրճիթներում՝ համեմատած երկու պիրետրոիդ-CFP ցանցեր օգտագործող խրճիթների հետ (74% Interceptor® G2-ի համար՝ 85%-ի դիմաց, PermaNet® Dual-ի համար՝ 57%՝ 83%-ի դիմաց), p < 0.001): PBO-ի նախնական ազդեցությունը նվազեցրել է CFP-ի թունավորությունը շշերի կենսափորձարկումներում, ինչը ենթադրում է, որ այս ազդեցությունը մասամբ կարող է պայմանավորված լինել CFP-ի և PBO-ի միջև անտագոնիզմով: Վեկտորների մահացությունն ավելի բարձր էր պիրետրոիդ-CFP ցանցեր պարունակող ցանցերի համադրություն օգտագործող խրճիթներում՝ համեմատած պիրետրոիդ-CFP ցանցեր չունեցող խրճիթների հետ, և երբ պիրետրոիդ-CFP ցանցերն օգտագործվում էին առանձին՝ որպես երկու ցանցեր: Միասին օգտագործման դեպքում մահացությունն ամենաբարձրն է (83-85%):
Այս ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ պիրետրոիդ-CFP ցանցերի արդյունավետությունը նվազում էր պիրետրոիդ-PBO ITN-ի հետ համատեղ օգտագործման դեպքում՝ համեմատած առանձին օգտագործման հետ, մինչդեռ պիրետրոիդ-CFP ցանցեր պարունակող ցանցերի համակցությունների արդյունավետությունն ավելի բարձր էր։ Այս արդյունքները ենթադրում են, որ պիրետրոիդ-CFP ցանցերի բաշխմանը առաջնահերթություն տալը այլ տեսակի ցանցերի համեմատ կնպաստի վեկտորային վերահսկողության էֆեկտների մեծացմանը նմանատիպ իրավիճակներում։
Վերջին երկու տասնամյակների ընթացքում մալարիայի դեմ պայքարի հիմնական միջոցը դարձել են պիրետրոիդային միջատասպաններ պարունակող միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերը (ՄՄՑ): 2004 թվականից ի վեր Սահարայի ենթասահարյան Աֆրիկային մատակարարվել է մոտ 2.5 միլիարդ միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցեր [1], որի արդյունքում միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերի տակ քնած բնակչության մասնաբաժինը 4%-ից աճել է մինչև 47% [2]: Այս ներդրման ազդեցությունը նշանակալի էր: Հաշվարկվում է, որ 2000-2021 թվականներին ամբողջ աշխարհում կանխվել է մալարիայի մոտ 2 միլիարդ դեպք և 6.2 միլիոն մահ, մոդելավորման վերլուծությունները ենթադրում են, որ միջատասպաններով մշակված ցանցերը այս օգուտի հիմնական շարժիչ ուժն էին [2, 3]: Այնուամենայնիվ, այս առաջընթացն ունի իր գինը. մալարիայի վեկտորների պոպուլյացիաներում պիրետրոիդային դիմադրության արագացված զարգացում: Չնայած պիրետրոիդային միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերը կարող են դեռևս անհատական ​​պաշտպանություն ապահովել մալարիայի դեմ այն ​​տարածքներում, որտեղ վեկտորները ցուցաբերում են պիրետրոիդային դիմադրողականություն [4], մոդելավորման ուսումնասիրությունները կանխատեսում են, որ դիմադրության ավելի բարձր մակարդակների դեպքում միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերը կնվազեցնեն համաճարակաբանական ազդեցությունը [5]: Այսպիսով, պիրետրոիդների նկատմամբ կայունությունը մալարիայի դեմ պայքարի կայուն առաջընթացի ամենակարևոր սպառնալիքներից մեկն է։
Վերջին մի քանի տարիների ընթացքում մշակվել է միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերի նոր սերունդ, որոնք համատեղում են պիրետրոիդները երկրորդ քիմիական նյութի հետ, որպեսզի բարելավվի պիրետրոիդ-դիմացկուն մոծակների կողմից փոխանցվող մալարիայի վերահսկողությունը: ITN-ի առաջին նոր դասը պարունակում է սիներգիստ պիպերոնիլ բուտօքսիդ (PBO), որը ուժեղացնում է պիրետրոիդները՝ չեզոքացնելով պիրետրոիդների նկատմամբ դիմադրության հետ կապված դետոքսիկացնող ֆերմենտները, մասնավորապես՝ ցիտոքրոմ P450 մոնոօքսիգենազների (P450s) արդյունավետությունը [6]: Վերջերս հասանելի են դարձել նաև ֆլուպրոնով (CFP) մշակված անկողնային ցանցեր, որը բջջային շնչառությանը ուղղված գործողության նոր մեխանիզմ ունեցող ազոլային միջատասպան է: Խրճիթներում փորձնական փորձարկումներում բարելավված միջատաբանական ազդեցության ցուցադրումից հետո [7, 8] անցկացվել է կլաստերային պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների (cRCT) շարք՝ այս ցանցերի հանրային առողջության համար օգուտները գնահատելու համար՝ համեմատած միայն պիրետրոիդներ օգտագործող միջատասպաններով մշակված ցանցերի հետ, և ապահովելու անհրաժեշտ ապացույցները՝ Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) քաղաքականության առաջարկությունները հիմնավորելու համար [9]: Ուգանդայում [11] և Տանզանիայում [12] անցկացված CRTC հետազոտությունների համաճարակաբանական ազդեցության բարելավման ապացույցների հիման վրա ԱՀԿ-ն հավանություն տվեց պիրետրոիդ-PBO միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերին [10]: Պիրեթրոիդ-CFP ITN-ը նույնպես վերջերս հրապարակվեց, այն բանից հետո, երբ Բենինում [13] և Տանզանիայում [14] անցկացված զուգահեռ RCT-ները ցույց տվեցին, որ նախատիպային ITN-ը (Interceptor® G2) համապատասխանաբար նվազեցրել է մանկական մալարիայի դեպքերը 46%-ով և 44%-ով: 10]: ]:
Գլոբալ հիմնադրամի և մալարիայի այլ խոշոր դոնորների կողմից միջատասպանների դեմ դիմադրության խնդիրը լուծելու նոր անկողնային ցանցերի ներդրման արագացման միջոցով վերսկսված ջանքերից հետո [15], պիրետրոիդ-PBO և պիրետրոիդ-CFP անկողնային ցանցերն արդեն օգտագործվում են էնդեմիկ տարածքներում: Փոխարինում է ավանդական միջատասպաններին: Մշակված անկողնային ցանցեր, որոնք օգտագործում են միայն պիրետրոիդներ: 2019-2022 թվականների միջև ենթասահարյան Աֆրիկային մատակարարվող PBO պիրետրոիդ մոծակային ցանցերի մասնաբաժինը 8%-ից աճել է մինչև 51% [1], մինչդեռ PBO պիրետրոիդ մոծակային ցանցերը, ներառյալ CFP պիրետրոիդ մոծակային ցանցերը, «կրկնակի գործողության» մոծակային ցանցերը, կանխատեսվում է, որ կկազմեն առաքումների 56%-ը: Մուտք գործել աֆրիկյան շուկա մինչև 2025 թվականը [16]: Քանի որ պիրետրոիդ-PBO և պիրետրոիդ-CFP մոծակային ցանցերի արդյունավետության ապացույցները շարունակում են աճել, կանխատեսվում է, որ այս ցանցերը ավելի լայնորեն հասանելի կդառնան առաջիկա տարիներին: Այսպիսով, աճում է անհրաժեշտությունը լրացնելու տեղեկատվական բացերը նոր սերնդի միջատասպաններով մշակված անկողնային ցանցերի օպտիմալ օգտագործման վերաբերյալ՝ լիարժեք գործառնական օգտագործման համար դրանց մասշտաբային ընդլայնման դեպքում առավելագույն ազդեցություն ունենալու համար։
Հաշվի առնելով պիրետրոիդ CFP-ի և պիրետրոիդ PBO մոծակների ցանցերի միաժամանակյա տարածումը, Մալարիայի դեմ պայքարի ազգային ծրագիրը (NMCP) ունի մեկ գործառնական հետազոտական ​​հարց. Արդյո՞ք դրա արդյունավետությունը կնվազի՝ PBO ITN-ը: Այս մտահոգության պատճառն այն է, որ PBO-ն գործում է՝ արգելակելով մոծակների P450 ֆերմենտները [6], մինչդեռ CFP-ն պրոինսեկտիցիդ է, որը պահանջում է ակտիվացում P450-ների միջոցով [17]: Հետևաբար, ենթադրվում է, որ երբ պիրետրոիդ-CFP ITN-ը և պիրետրոիդ-CFP ITN-ը օգտագործվում են նույն տանը, PBO-ի արգելակող ազդեցությունը P450-ի վրա կարող է նվազեցնել պիրետրոիդ-CFP ITN-ի արդյունավետությունը: Մի շարք լաբորատոր ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ PBO-ի նախնական ազդեցությունը նվազեցնում է CFP-ի սուր թունավորությունը մոծակների վեկտորների համար՝ ուղիղ ազդեցության կենսափորձարկումներում [18,19,20,21,22]: Այնուամենայնիվ, դաշտում տարբեր ցանցերի միջև ուսումնասիրություններ անցկացնելիս այս քիմիական նյութերի միջև փոխազդեցությունները ավելի բարդ կլինեն: Չհրապարակված ուսումնասիրություններում ուսումնասիրվել են միջատասպաններով մշակված տարբեր տեսակի ցանցերի միասին օգտագործման հետևանքները: Այսպիսով, նույն տնային տնտեսությունում միջատասպաններով մշակված պիրետրոիդ-CFP և պիրետրոիդ-PBO անկողնային ցանցերի համակցության օգտագործման ազդեցությունը գնահատող դաշտային ուսումնասիրությունները կօգնեն որոշել, թե արդյոք այս տեսակի ցանցերի միջև հնարավոր հակասությունը գործառնական խնդիր է առաջացնում և կօգնեն որոշել դրա միատարր բաշխված տարածաշրջանների համար լավագույն ռազմավարության կիրառումը։